La histoplasmosis diseminada es la forma más seria de enfermedad causada por el hongo Histoplasma capsulatum. El compromiso encefálico se ve en menos del 10% de los casos. Presentamos un caso de una paciente femenina de 43 años de edad, ingeniera química, cuyo único antecedente epidemiológico relevante fue el trabajar en un laboratorio de ingeniería bioquímica. Ingresa al Servicio de Urgencias por presentar tos con expectoración blanquecina, dolor torácico tipo punzada, fiebre, escalofríos y disnea de reposo. A la auscultación presenta: disminución del murmullo vesicular, sibilante y crepitante en el tercio inferior de ambos campos pulmonares. Examen neurológico conservado sin déficit focalizados. Se estudia la subpoblación de linfocitos, valor porcentual normal, con valor absoluto bajo. Relación CD4/CD8 elevada a expensa de CD4, células B elevadas, NK bajas. HIV-1 y HIV-2 de 4ta generación no reactivo. Biopsia de pulmón reporta histoplasmosis (coloración de Grocott-Gomori). Tratamiento médico con Itraconazol 200 mg 2 veces/día por 6 meses mejorando las condiciones de la paciente por lo cual es dada de alta. Dos meses después de haber iniciado el tratamiento reingresa la paciente en malas condiciones generales con acentuada palidez cutánea mucosa, tos, fiebre y disnea acentuada Trabajo ventilatorio acentuado con aleteo nasal y tiraje costal, a la auscultación murmullo vesicular disminuido en campo pulmonar izquierdo con sibilantes, crepitantes, roncus y bulosos. Se ingresa a la unidad de Cuidados Intensivos con el diagnostico de Sepsis punto de partida pulmonar, e histoplasmosis pulmonar. Se indica tratamiento con Anfotericina B liposomal por infusión intravenosa a dosis 1 mg/kg/día, por lo que recibió un total de 2,0 grs diario. La paciente se torna somnolienta con hemiparexia derecha y disartria, presentando posteriormente un cuadro convulsivo, papiledema bilateral y nistagmo vertical. Resonancia Magnética (RM) de cerebro contrastada con Gadolinio; se visualizan múltiples lesiones de ocupación de espacio dispersas en el parénquima cerebral, en la región parieto-temporal izquierda, región fronto-parieto-occipital bilateral, y región cerebelosa, con edema perilesional. Sufre deterioro clínico con empeoramiento respiratorio distrés por lo cual precisó intubación endotraqueal y ventilación mecánica. Desarrolló falla renal, hepática y coagulopatía. Falleció por falla multiorgánica a las dos semanas de su ingreso. La autopsia, en el material extraído de las lesiones en cerebro, con técnicas de PAS y Grocott, mostró la presencia de Histoplasma capsulatum. Conclusión La histoplasmosis es una causa poco frecuente de lesiones de masa cerebral en pacientes, la histoplasmosis cerebral debe ser una consideración de diagnóstico cuando los estudios de imagen muestran múltiples lesiones cerebrales, incluso en la ausencia de otras manifestaciones de histoplasmosis diseminada.