El fracaso terapéutico en leishmaniasis es común en áreas endémicas. Ocurre debido al compromiso inmunológico del paciente, a cambios en la farmacocinética de las drogas o a infecciones recurrentes. La resistencia a drogas juega un papel fundamental en este fracaso terapéutico, y hasta ahora no existen marcadores de resistencia fáciles de utilizar en la clínica. El único método confiable lo constituye el modelo in vitro macrófago-amastigote, que es laborioso y de alto costo. Debido a ello es fundamental la descripción de indicadores celulares y moleculares que puedan ser usados para identificar parásitos con fenotipo quimio-resistente. En esta revisión proponemos evaluar propiedades particulares evidenciadas en parásitos de referencia seleccionados como quimio-resistentes, en parásitos aislados de pacientes; adicionalmente planteamos un enfoque alternativo en la lucha contra la leishmaniasis donde, además de las estrategias de protección individual, control del vector y diagnóstico adecuado, se incluyan herramientas para el pronóstico del éxito de la quimioterapia en los pacientes infectados.